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世界首例!广东科学家团队耗时4年,突破全球难题,培育出了会“尬舞”的猪
来源:南方号 作者: 发布日期:2018-04-03 阅读次数:212 被收藏数:0 评论数: 0
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 在广州九龙镇有一座 “猪宾馆”,生活着一群身娇肉贵的实验小猪,它们能精准地模拟人类的疾病,可以作为模型来为人类试药。

“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪。

“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪。

经过四年努力,广东科学家团队将人的一种变异基因敲入猪的体内,使小猪患上一种叫做亨廷顿舞蹈病的神经退行性疾病,在世界上首次成功培育出了“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪,将为研究人类神经退行性疾病提供动物实验模型。

“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪。

“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪。

3月30日凌晨,生物学顶尖学术期刊《细胞》在线发表了这项重大研究成果,由暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授李晓江、中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学、美国Emory大学教授李世华领衔的国际研究团队共同完成。

《细胞》期刊官网截图

《细胞》期刊官网截图

什么是亨廷顿舞蹈症?

随着老龄化社会的到来,越来越多的人受神经退行性疾病的困扰。上世纪90年代起,“夫妻档”科学家李晓江、李世华就致力于研究这一类疾病。

“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪与论文共同第一作者合影。

“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪与论文共同第一作者合影。

李晓江介绍,致病蛋白在发生基因变异后,进行了错误折叠,不容易被降解,沉淀在神经细胞中,造成神经细胞功能紊乱,并引发神经细胞死亡,就会发生神经退行性疾病。

大家比较熟悉的阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(“渐冻人”)等都属于神经退行性疾病。亨廷顿舞蹈症也是其中一种。

与衰老相关的神经退行性疾病

与衰老相关的神经退行性疾病

科研人员可利用“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪进行实验。

科研人员可利用“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪进行实验。

1872年,一名叫亨廷顿的医生首先报告了这种疾病,亨廷顿舞蹈症因此得名。患者会出现面、颈、肢体和躯干等部位突然、无目的、强烈的不自主舞蹈样动作,由于无法控制自己的肌肉,很多患者因吞咽肌的失控而死于肺炎。

研究发现,变异的蛋白质使得患者大脑中的纹状体部位的神经细胞出现了严重损坏。

亨廷顿舞蹈症致病机理(来源:网络)

亨廷顿舞蹈症致病机理(来源:网络)

科研人员可利用“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪进行实验。

科研人员可利用“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪进行实验。

虽然亨廷顿舞蹈症对于普通大众来说很陌生,在中国也是一种罕见疾病,但在研究神经退行性疾病的科学家眼里,它却“炙手可热”。1993年,人们找到了亨廷顿舞蹈症的致病基因并将其命名为亨廷顿基因,所有的亨廷顿舞蹈症都是由这单一的基因突变造成。

“由于是单基因突变导致,亨廷顿舞蹈症就成为了一个理想的疾病模式。”李晓江说,通过研究亨廷顿舞蹈症,研究蛋白质错误折叠如何引起选择性的神经退行性病变,能成为以后研究多基因突变病症的基础。

团队科研人员涂著池正在进行细胞切片操作。

团队科研人员涂著池正在进行细胞切片操作。

从鼠猴到猪,寻找最合适的模式动物

研究疾病的治疗就需要进行动物实验。由于缺乏合适的动物模型进行药物筛选,目前,神经退行性疾病并没有有效的治疗方法。

团队科研人员闫森与“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪合影。

团队科研人员闫森与“亨廷顿舞蹈病”基因敲入猪合影。

小鼠是最常见的动物模型,但患神经退行性疾病的小鼠模型有着“致命的缺陷”。李晓江在研究中发现,亨廷顿小鼠并不能产生舞蹈样的病症,更难观测到脑中纹状体神经细胞的死亡。因此,许多药物在小鼠身上有效,但对病人往往无效。

“人与小鼠的大脑有着巨大区别。”李晓江和李世华开始把目光转移到大动物、非人灵长类动物身上。2008年,他们通过转基因的方式将人的亨廷顿突变基因引入到猕猴的体内,成功地建立了世界首只转基因亨廷顿病猴模型。

团队科研人员闫森在进行荧光显微镜病理分析。

团队科研人员闫森在进行荧光显微镜病理分析。

在亨廷顿猴身上,可以明显地观察到相应的病理特征和行为变化。然而,外来的基因片段毒性过强,亨廷顿猴出生后很快就会死亡,无法传代,更不能筛选治疗疾病的药物。

2008年回国学术交流时,李晓江认识了致力于培育各种类型的实验模型猪的赖良学,两人立即碰撞出了培育亨廷顿舞蹈猪的想法。

“为什么用猪?因为猪比小鼠更像人。猴更像人,但太贵,而且繁殖周期太长,要繁殖到第三代得十五六年才能用。”赖良学说,与非人灵长类动物相比,猪的基因多样、繁殖周期短、一窝产仔多,便于选育。

团队科研人员闫森正在提取基因组DNA。

团队科研人员闫森正在提取基因组DNA。

基因魔剪帮助“亨廷顿猪”诞生

2010年,李晓江和李世华这对“夫妻档”与赖良学合作建立了首例转基因的亨廷顿病猪模型。与亨廷顿猴一样,转基因的亨廷顿猪也具有明显的表型特征,但仍然不易存活、无法传代。

为什么会这样?李晓江解释,亨廷顿舞蹈病是内源性基因突变而造成的,外源性突变基因的表达量高于内源性致病因,毒性太强,这些动物很难活下来传代。

如果利用基因编辑技术,直接把猪的内源性基因改变为突变基因,就更接近病人的病理状态了。但当时,基因编辑技术发展还不成熟,不仅成本昂贵,效率也很低。

团队科研人员正在进行细胞培养操作。

团队科研人员正在进行细胞培养操作。

转折点出现在2013年,革命性的基因编辑技术CRISPR/Cas9出现了,基因编辑变得简便高效,基因定点敲入成为可能。

在国家及广东省的大力支持下,团队再次大胆尝试,由李世华开始着手设计实验。团队通力合作,使用CRISPR/Cas9这一“基因魔剪”,将人突变的亨廷顿基因“替换”了猪的亨廷顿基因。敲入后,猪的体细胞中只表达人的亨廷顿基因,不再表达猪的亨廷顿基因。

先后筛查了上千个细胞后,论文的第一作者闫森从中挑出确定带有突变基因且状态最好的细胞。接下来,团队运用体细胞核移植技术进行克隆,最终成功培育出了世界首例带有亨廷顿突变基因的新生猪

利用基因编辑技术(CRISPR/Cas9)等技术 培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪

利用基因编辑技术(CRISPR/Cas9)等技术 培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪

将人的HTT突变基因插入猪的HTT基因中

将人的HTT突变基因插入猪的HTT基因中

标志我国大动物模型研究走在世界前列

研究团队合影。

研究团队合影。

刚生下来时,“亨廷顿猪”们与正常小猪一般可爱,但随着年龄的增大,逐渐就显示了“舞蹈”症状:走路时,步态不稳,身躯抖动,有的走路时会后腿交叉。正常的猪能在匀速的跑步机上“闲庭信步”,而亨廷顿猪在4个月大时,就无法往前走,只能在跑步机后面挣扎。

在历经5个月的观察后,亨廷顿猪出现了运动障碍等渐进性发病的表型。病理观察发现,与病人一样,亨廷顿猪有着大脑纹状体神经元死亡的典型病理特征。更可贵的是,这些病理及行为学表型都可以稳定地遗传给后代。李世华介绍,团队培育出的第二代亨廷顿猪,有的小猪都无法站起来,有的小猪出现了呼吸困难。

目前,赖良学团队已经培育出了40多头第二代亨廷顿猪,部分已经进入了干细胞治疗神经退行性疾病的动物实验中。

中科院院士裴钢认为,这一成果标志我国大动物模型研究走在了世界前列,是国家脑科学与类脑研究重大战略部署的重要成果,有利于科技成果应用与转化,极大提升我国在大动物疾病模型研究的国际领先地位。

从事多年研究亨廷顿病的权威专家、美国加州大学洛杉矶分校杨向东教授指出,亨廷顿舞蹈病基因敲入猪的建立是神经退行性疾病研究领域中一个里程碑式的发现, 将使科学家能更深入了解神经细胞死亡的机制及寻找有效的治疗方法。

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